Endocrinoluigi

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Retatrutide è un farmaco in fase di studio che promette di rivoluzionare il trattamento di obesità e diabete di tipo 2 più di quanto siano già riusciti a farlo farmaci come semaglutide o tirzepatide. Nei trial clinici infatti ha mostrato riduzioni marcate di peso e miglioramento del controllo glicemico con un profilo di eventi avversi dominato da disturbi gastrointestinali e incremento della frequenza cardiaca.

Ma come funziona?

È un triplo agonista recettoriale, cioè simula l’azione di 3 ormoni contemporaneamente (GLP1, GIP e glucagone) stimolando i loro recettori.  

All’effetto già noto degli ormoni GLP1 e GIP (secrezione di insulina in maniera glucosio-dipendente con abbassamento delle glicemie in relazione al pasto, rallentamento dello svuotamento gastrico con senso di sazietà precoce, azione centrale inibente sui centri della fame…) si sommerebbe quello del glucagone, con aumento dispendio energetico* e dell’ossidazione lipidica, “bilanciato” dall’effetto incretinico sulla glicemia.

*ha evidenze precliniche di aumento del dispendio energetico, ma nell’uomo questo non è ancora dimostrato in modo convincente

Possiede un’emivita di circa 6 giorni, compatibile con somministrazione sottocutanea settimanale.

Che cosa ci dicono gli studi sull’obesità

Questo studio di fase 2, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, ha valutato retatrutide per l’obesità in 338 adulti per 48 settimane.

A 24 settimane, la variazione media del peso corporeo è stata di

-7,2% (1 mg)

-12,9% (4 mg combinati)

-17,3% (8 mg combinati)

-17,5% (12 mg)

Rispetto al -1,6% con placebo.

A 48 settimane, la variazione media del peso corporeo è stata di

-8,7% (1 mg)

-17,1% (4 mg combinati)

-22,8% (8 mg combinati)

-24,2% (12 mg)

Rispetto al -2,1% con placebo. Le soglie di perdita di peso a 48 settimane sono risultate più elevate nei gruppi trattati con 8 mg e 12 mg.

Gli eventi avversi più comuni sono stati eventi gastrointestinali dose-dipendenti, per lo più di entità lieve o moderata.

Che cosa ci dicono gli studi sul diabete

Studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, con doppio placebo, controllato con placebo e comparatore attivo, a gruppi paralleli, su retatrutide una volta a settimana (da 0,5 mg a 12 mg) rispetto al placebo e a dulaglutide 1,5 mg in adulti con diabete di tipo 2.

A 24 settimane, la variazione di emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al basale è stata compresa tra -0,43% per 0,5 mg e -2,02% per 12 mg, rispetto a -0,01% per il placebo e -1,41% per dulaglutide 1,5 mg.

Il peso corporeo è diminuito in modo dose-dipendente a 36 settimane, da -3,19% a 0,5 mg a -16,94% a 12 mg rispetto a -3,00% con placebo e -2,02% con dulaglutide 1,5 mg.

Gli eventi avversi gastrointestinali da lievi a moderati sono stati i più comuni; non si sono verificati decessi né segnalazioni di ipoglicemia grave.

Che cosa ci dicono gli studi sulla steatopsi epatica (MASLD)

Questo sottostudio di fase 2a randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha valutato la somministrazione settimanale di retatrutide (1, 4, 8, 12 mg) rispetto al placebo per 48 settimane in 98 partecipanti con MASLD e ≥10% di grasso epatico rilevato tramite MRI-PDFF.

A 24 settimane, la variazione media relativa del grasso epatico rispetto al basale è stata di -42,9% (1 mg), -57,0% (4 mg), -81,4% (8 mg) e -82,4% (12 mg) con dosi di retatrutide contro +0,3% con placebo

A 48 settimane, le riduzioni persistevano (placebo -4,6%; retatrutide da -51,3% a -86,0%), ma i dati della risonanza magnetica alla settimana 48 erano mancanti per il 56,1% dei partecipanti.

Eventi avversi principali

• Gastro-intestinali: nausea/diarrea/vomito/stitichezza sono i più comuni e in genere lievi‑moderati, più frequenti alle dosi alte (8-12 mg) e durante gli incrementi 
• Frequenza cardiaca: incremento dose‑dipendente della frequenza cardiaca, con picco intorno a 24 settimane e successiva attenuazione
• Ipoglicemia: nessuna ipoglicemia severa riportata nei principali studi in monoterapia o in terapia combinata senza secretagoghi 
• Fegato: nessuna evidenza di epatotossicità nello studio fino a 48 settimane

Poichè retatrutide è in fase di sviluppo e non ha ancora una scheda tecnica definitiva, gli effetti avversi e le controindicazioni “ufficiali” non sono disponibili

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FONTI

• Jastreboff, Ania M et al. “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial.” The New England journal of medicine vol. 389,6 (2023): 514-526. doi:10.1056/NEJMoa2301972
• Rosenstock, Julio et al. “Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA.” Lancet (London, England) vol. 402,10401 (2023): 529-544. doi:10.1016/S0140-6736(23)01053-X
• Sanyal, Arun J et al. “Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial.” Nature medicine vol. 30,7 (2024): 2037-2048. doi:10.1038/s41591-024-03018-2