Endocrinoluigi

Un nuovo promettente farmaco per abbassare il colesterolo

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La diminuzione del colesterolo LDL (LDL-C – il cosiddetto “colesterolo cattivo”) rappresenta il pilastro fondamentale della prevenzione cardiovascolare (CV), sia in ambito primario sia secondario. Le evidenze scientifiche hanno dimostrato che riduzioni dell’LDL-C più marcate e mantenute nel tempo sono associate a benefici clinici proporzionali (minor rischio di ictus, infarto ecc…), portando a un progressivo abbassamento degli obiettivi terapeutici nelle linee guida internazionali nel corso degli anni. Tuttavia, nonostante la disponibilità di statine ad alta intensità, ezetimibe, acido bempedoico e inibitori di PCSK9, una quota significativa di pazienti ad alto e altissimo rischio CV non raggiunge i valori target raccomandati (< 55 mg/dL e, in alcune situazioni, < 40 mg/dL). Le principali cause includono l’intolleranza alle alte dosi di statine, la comparsa di effetti indesiderati (come le mialgie), il ricorso ancora limitato alle terapie di associazione e la non uniforme accessibilità alla prescrizione degli inibitori di PCSK9 nei diversi contesti clinici. In questo contesto emerge un nuovo farmaco, ancora in fase di studio, ma che sta offrendo risultati piuttosto sorprendenti.

Di che si tratta?

Obicetrapib è un inibitore orale altamente selettivo della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP) sviluppato per il trattamento della dislipidemia in pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

Come funziona?

La CETP facilita il trasferimento degli esteri del colesterolo dalle HDL alle apoB-lipoproteine (VLDL, LDL). Questo processo riduce i livelli di HDL e aumenta quelli di LDL, svolgendo un ruolo pro-aterogenico (cioè favorendo la formazione di placche di colesterolo).

Inibendo CETP, obicetrapib blocca il trasferimento degli esteri di colesterolo verso le LDL e quindi diminuisce la produzione di LDL a discapito di HDL. 

Obicetrapib inoltre aumenta la produzione di Apo-A1, utile nella produzione di HDL. 

Tutto ciò porta ad una diminuzione del colesterolo intracellulare accumulato nel fegato, grazie a 2 meccanismi: 

1. aumentata escrezione di colesterolo attraverso l’intestino
2. aumentata produzione di pre-betaHDL che rimuovono il colesterolo dagli epatociti

In tal modo si stimola l’up-regolazione del recettore per le LDL, favorendo lo smaltimendo delle LDL stesse e quindi la diminuzione dei loro livelli in circolo. In aggiunta, le grandi particelle di HDL sono smaltite attraverso i meccanismi d’azione che coinvolgono SR-B1 e i recettori delle LDL.

L’inibizione di CETP può inoltre abbassare la produzione di Lp(a) nel fegato, con conseguente riduzione significativa dei livelli di Lp(a) circolanti. 

Lo studio BROADWAY

Lo studio BROADWAY è uno studio di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di obicetrapib in 2.530 adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata o ipercolesterolemia familiare eterozigote, con livelli di colesterolo LDL al di sopra dei target raccomandati dalle linee guida nonostante la terapia ipolipemizzante massima tollerata. I partecipanti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere obicetrapib 10 mg al giorno o placebo per 365 giorni. L’endpoint primario era la variazione percentuale del colesterolo LDL dal basale al giorno 84.

Obicetrapib ha prodotto una riduzione del 29,9% del colesterolo LDL al giorno 84, rispetto a un aumento del 2,7% con placebo, con una differenza tra i gruppi di -32,6% (IC al 95%, da -35,8 a -29,5; P < 0,001). Inoltre, l’obicetrapib ha ridotto significativamente il colesterolo non-HDL, l’apolipoproteina B e la lipoproteina(a), e ha aumentato il colesterolo HDL e l’apolipoproteina A1. Questi effetti sui lipidi sono stati mantenuti, seppur attenuati, per un anno. L’incidenza di eventi avversi, tra cui aumenti degli enzimi epatici, anomalie degli enzimi muscolari, diabete di nuova insorgenza e peggioramento della funzionalità renale, è stata simile tra i gruppi e non sono stati identificati segnali di sicurezza fuori target.

Questo studio dimostra che l’obicetrapib è un potente inibitore orale della CETP in grado di ridurre ulteriormente il colesterolo LDL e altre lipoproteine ​​aterogene in pazienti ad alto rischio già sottoposti a terapia ipolipemizzante intensiva. Lo studio BROADWAY supporta il potenziale ruolo dell’obicetrapib come terapia aggiuntiva per i pazienti che non raggiungono i target di colesterolo LDL con gli attuali regimi di cura standard, rispondendo a un’importante esigenza insoddisfatta nella prevenzione secondaria.

In conclusione

I risultati confermano che obicetrapib, aggiunto a statina ± altre terapie ipolipemizzanti, riduce significativamente le lipoproteine ​​aterogene, tra cui LDL (oltre 30%), apolipoproteina B, colesterolo non-HDL e lipoproteina(a), aumentando al contempo significativamente il colesterolo HDL, sia in monoterapia che in combinazione con statine o ezetimibe.

L’incremento di HDL-C e apoA1, sebbene impressionante, non ha ancora dimostrato un valore prognostico indipendente.

Dal punto di vista della pratica clinica, obicetrapib potrebbe colmare un gap terapeutico rilevante perchè:

• offre un’opzione orale (più accettabile e accessibile rispetto agli anti-PCSK9);
• si associa a riduzione consistente dell’LDL-C, sufficiente a portare oltre metà dei soggetti ad alto rischio sotto l’ambizioso target di 55 mg/dL;
• mostra un profilo di sicurezza sovrapponibile a placebo, senza evidenza di effetti metabolici sfavorevoli.

L’attenzione clinica si è rivolta sul suo impatto sulle lipoproteine ​​contenenti apoB, che sono più direttamente collegate alla riduzione del rischio di malattia cardiovascolare su base aterosceloritica (ASCVD).

Nel complesso, obicetrapib rappresenta un’opzione aggiuntiva promettente per i pazienti che non raggiungono i target lipidici con le attuali terapie standard.

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FONTI

• Nicholls, Stephen J et al. “Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk.” The New England journal of medicine vol. 393,1 (2025): 51-61. doi:10.1056/NEJMoa2415820
• OBICETRAPIB: SICUREZZA ED EFFICACIA NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO CARDIO-VASCOLARE – AME News n.103 – dicembre 2025