Endocrinoluigi

Le dimensioni del problema

In collaborazione con la dott.ssa Alessandra Quagliarini, medico di medicina generale

I medicinali contenenti esteri etilici degli omega-3 (ɷ-3) sono indicati per la riduzione dei livelli di trigliceridi (ipertrigliceridemia) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche si è rivelata inadeguata. I principali in commercio sono quelli a base di acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA).

Negli ultimi anni sempre maggiore attenzione è stata data alla loro capacità di ridurre il rischio cardio-vascolare (CV). Diversi studi hanno mostrato effetti protettivi sul rischio CV (REDUCE-IT, JELIS, ecc.), al punto che anche nelle linee guida ESC del 2021 è stata contemplata la possibilità di utilizzare 4 g/die di EPA nei soggetti con malattia CV e ipertrigliceridemia lieve-moderata (valori compresi tra 149 e 499 mg/dL) non adeguatamente corretta dalla terapia con statine.

Tuttavia in alcuni di questi è stata anche evidenziata una maggiore incidenza di episodi di fibrillazione atriale (FA – aritmia cardiaca con rischio di ictus cerebrale ed embolia sistemica).

Il comitato di sicurezza dell’EMA, PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee), ha valutato i dati di diverse revisioni sistematiche e meta-analisi di ampi studi randomizzati controllati (RCT) che nel complesso hanno arruolato più di 80.000 pazienti per lo più con malattie cardiovascolari o fattori di rischio cardiovascolare e hanno studiato il trattamento con acidi grassi omega-3 sugli esiti cardiovascolari rispetto al placebo.

Sulla base di una revisione di questi dati, l’EMA ha raccomandato che il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) ed il Foglio Illustrativo (FI) dei medicinali a base di esteri etilici degli acidi omega-3 debbano essere aggiornati per riflettere i dati relativi al rischio di fibrillazione atriale derivanti da questi studi e anche per includere la fibrillazione atriale come reazione avversa con una frequenza comune.

In data 8 Novembre 2023 è uscita una nota informativa importante concordata con le autorità regolatorie europee e l’agenzia italiana del farmaco (AIFA) incentrata sull’aumento del rischio dose-dipendente di fibrillazione atriale in pazienti con malattie cardiovascolari accertate o fattori di rischio cardiovascolare trattati con medicinali a base di esteri etilici degli acidi omega-3 rispetto al placebo. In particolare si è evidenziato che:

• Il rischio osservato di fibrillazione atriale è risultato più elevato con una dose di 4 g/die (= 4 capsule): sembra esserci un progressivo aumento del rischio, di circa il 10% ad ogni grammo in più di ɷ-3 utilizzato. Nessuno studio, tuttavia, ha realmente fatto un confronto tra dosi alte e basse di ɷ-3 per valutare il reale rischio dose-dipendente di FA.
• Non sembra esserci realmente una differenza nel rischio di FA sulla base del tipo di ɷ-3 utilizzato. 
• Se si sviluppa fibrillazione atriale il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto definitivamente.

Proprio a proposito di tale suggerimento terapeutico, un recente studio italiano ha proposto un algoritmo terapeutico che implementi anche il calcolo del rischio di FA mediante calcolatori validati nei pazienti candidati a terapia con omega-3, così da facilitare al curante la decisione sul prescriverli o meno nei soggetti considerati a rischio.

In conclusione

Restano alcuni dubbi sull’associazione tra ɷ-3 e FA. Diversi studi hanno evidenziato la correlazione tra le due condizioni e, nonostante i numeri siano bassi, le agenzie regolatorie hanno imposto la sospensione di tale trattamento nei pazienti nei quali insorga FA e la revisione del paragrafo 4.8 dei RCP in relazione all’aggiunta di FA tra gli eventi avversi riportati con frequenza “comune”

Serve prestare maggiore attenzione in ambito clinico nella prescrizione di tali farmaci, facendo prima di tutto riferimento alle indicazioni terapeutiche e valutando caso per caso il rischio di altre comorbilità CV, così da poter fare una scelta ragionata valutando rischi e benefici.

Sono necessari ulteriori studi per chiarire le possibili associazioni sia in termini di dose-dipendenza sia di tipologia di ɷ-3-dipendenza.

Gli operatori sanitari devono consigliare ai pazienti di consultare un medico in caso di sintomi di fibrillazione atriale come capogiro, astenia, palpitazioni o dispnea. Se si sviluppa fibrillazione atriale, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Invito alla segnalazione

Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare reazioni avverse in pazienti che assumono esteri etilici degli acidi omega-3 all’Agenzia italiana del Farmaco in accordo con il sistema nazionale di segnalazione spontanea https://www.alfa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Per approfondire

Le prove più rilevanti relative a un aumento del rischio di FA con esteri etilici degli omega-3 sono state fornite da tre meta-analisi tra cui:

• Una meta-analisi di Lombardi et al. ha evidenziato che l’integrazione di acidi grassi omega-3 era associata a un aumentato rischio di incidenza di FA rispetto al placebo [IRR 1,37, 95% CI (1,22-1,54), P<0,001].
• Una revisione sistematica e una meta-analisi di Gencer et al. hanno evidenziato che l’integrazione di acidi grassi omega-3 era associata a un aumentato rischio di FA (HR 1,25, 95% CI 1,07-1,46, P=0,013). L’HR è risultato maggiore negli studi che hanno testato > 1 g/die di acidi grassi omega-3 (HR 1,49, 95% CI 1,04-2,15, P=0,042) rispetto a quelli che hanno testato ≤1 g/die (HR 1,12, 95% CI 1,03-1,22, P=0,024, P per interazione<0,001).
• Una meta-analisi di Yan et al., che ha valutato il valore clinico dell’integrazione di acidi grassi omega-3, ha evidenziato che l’integrazione di acidi grassi omega-3 è associata ad un aumentato rischio di fibrillazione atriale (RR 1,32 95% CI 1,11-1,58; P=0,002).

FONTI 

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITÀ REGOLATORIE EUROPEE E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) 8 Novembre 2023

OMEGA-3 E FIBRILLAZIONE ATRIALE: PESCE GRANDE O PESCE PICCOLO? – AME NEWS nr. 25 – aprile 2024

Egalini F, Rossi M, Massussi M, et al. Eicosapentaenoic acid: between cardiovascular benefits and the risk of atrial fibrillation. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2024, 24: 651-63.

Lombardi M, Carbone S, Del Buono MG, Chlabrando JG, Vescovo GM, Camilli M, Montone RA, Vergallo R, Abbate A, Biondi-Zoccai G, Dixon DL, Crea F. Omega-3 fatty acids supplementation and risk of atrial fibrillation: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 23 luglio 2021;7(4):e69-e70. doi: 10.1093/ehjcvp/pvab008. PMID: 33910233; PMCID:РМС8302253.

Gencer B, Djousse L, Al-Ramady OT, Cook NR, Manson JE, Albert CM. Effect of Long-Term Marine @-3 Fatty Acids Supplementation on the Risk of Atrial Fibrillation in Randomized Controlled Trials of Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis.Circulation, 21 dicembre 2021;144(25): 1981-1990. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055654. Epub 6 ottobre 2021. PMID:3318

J Yan, M Liu, D Yang, Y Zhang, F An , The most Important safety rsk of fish oll fom the latest meta-analysis%, European Journal ofPreventive Cardlology, volume 29, numero Supplement_1, maggio 2022, zwac056,186, https://dol.org/10,1093/euripc/zwac056.186