Endocrinoluigi

Una nuova puntura per perdere peso e abbassare le glicemie

Arriva anche in Italia un nuovo e promettente farmaco, indicato per obesità e diabete di tipo 2.

Si chiama Tirzepatide (Mounjaro®) ed è simile ai GLP1 RA, farmaci efficaci introdotti per il diabete che poi hanno dimostrato di contrastare efficacemente anche l’obesità portando a considerevoli perdite di peso (es. Semaglutide, Dulaglutide). 

In realtà Tirzepatide è un farmaco innovativo perché al contrario dei precedenti funge da “doppio agonista”: infatti non stimola solo l’ormone GLP-1 (peptide 1 simile a glucagone) ma anche GIP (polipeptide insulinotropico glucosio- dipendente). Entrambi i recettori sono presenti nelle cellule endocrine α e β del pancreas, nel cuore, nel sistema vascolare, nelle cellule immunitarie (leucociti), nell’intestino e nei reni. I recettori del GIP sono presenti anche sugli adipociti. Tali ormoni riducono le glicemie promuovendo la produzione insulinica e al contempo aiutano a perdere peso rallentando lo svuotamento gastrico e agendo sul senso di sazietà. Inoltre sono sempre di più gli studi che evidenziano la protezione cardio-vascolare, e soprattutto cerebro-vascolare, donata da questi farmaci.

Sotto il profilo fisiopatologico, GIP e GLP-1 svolgono azioni in parte complementari e in parte sinergiche:

• regolazione del rilascio di insulina e glucagone in risposta al pasto e in funzione dei livelli circolanti di glucosio (glucosio-dipendente, minimizzando il rischio di ipoglicemie);
• regolazione dell’appetito attraverso un’azione di rallentamento dello svuotamento gastrico e, probabilmente, di riduzione dell’assunzione di cibo;
• miglioramento della sensibilità insulinica specialmente a livello epatico, muscolare e adiposo.

Tirzepatide (LY3298176) ha una struttura polipeptidica di 39 residui aminoacidici e peso molecolare di 48 KDa. Nasce dalla “fusione” di sequenze aminoacidiche strutturalmente affini a glucagone, GIP, GLP-1, exendin-4. La sequenza peptidica contiene:

• un residuo di acido alfa-amino isobutirrico in posizione 2, che occupa il sito di legame della DPP-IV, ostacolando la degradazione della molecola da parte dell’enzima;
• un altro residuo di acido alfa-amino isobutirrico in posizione 13, che funge da stabilizzatore strutturale;
• una catena di acido grasso a 20 atomi di carbonio attaccata tramite un linker al residuo di lisina in posizione 20, che permette alla molecola di legare l’albumina circolante con elevata affinità, con la funzione di restringere il volume di distribuzione della molecola e incrementare l’emivita fino a 5 giorni dopo singola somministrazione sottocutanea.

• affinità sovrapponibile a quella del GIP nativo nei confronti del recettore del GIP e circa cinque volte inferiore al GLP-1 nativo verso il recettore del GLP-1;
• potenza sovrapponibile a quella del GIP nativo (misurata in relazione all’agonismo sul recettore del GIP), ma 13 volte inferiore rispetto al GLP-1 nativo (misurata in relazione all’agonismo sul recettore del GLP-1).

Uno studio [Frías, Juan P et al. “Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes.” The New England journal of medicine vol. 385,6 (2021): 503-515] ha confrontato l’efficacia di Tirzepatide vs Semaglutide su emoglobina glicata e peso corporeo in 1879 soggetti.

Dopo 40 settimane la variazione di HbA1c era:

• tirzepatide 5 mg: -2.01%
• tirzepatide 10 mg: -2.24%
• tirzepatide 15 mg: -2.30%
• semaglutide 1 mg: -1.86%

Dopo 40 settimane la variazione di peso era: 

• tirzepatide 5 mg: -7.6 kg
• tirzepatide 10 mg: -9.3 kg
• tirzepatide 15 mg: -11.2 kg
• semaglute 1 mg: -5.7 kg

Tirzepatide in Italia

Approvato in Italia alla fine del 2022 per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, ha ricevuto l’indicazione anche al trattamento dell’obesità.

È però attualmente in classe di rimborsabilità C (tradotto: il costo è completamente a carico del paziente) ed inoltre la sua reperibilità al pubblico al momento è molto scarsa.

Indicazioni

Diabete tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico:

• come mono-terapia quando vi sono intolleranza o controindicazioni alla metformina
• in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete

Gestione del peso corporeo, inclusi la riduzione e il mantenimento del peso: in aggiunta a dieta povera di calorie e ad aumento dell’attività fisica in pazienti adulti con BMI iniziale

• ≥ 30 (obesità)
• 27-30 (sovrappeso) + almeno una comorbilità correlata al peso (es ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva nel sonno, malattia cardio-vascolare, pre-diabete o diabete mellito di tipo 2)

Posologia e modo di somministrazione

Deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio.

La dose iniziale è 2.5 mg una volta a settimana. Dopo le prime 4 settimane, la posologia deve essere incrementata a 5 mg una volta a settimana. Se necessario, la posologia del farmaco può essere progressivamente aumentata di 2.5 mg ogni 4 settimane, fino a che non venga raggiunta la dose massima di 15 mg una volta a settimana. Esistono penne per l’erogazione di 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg e 15 mg.

Effetti avversi e precauzioni

I gastro-intestinali sono i più comuni. In particolare la nausea (12-24% dei casi), diarrea (15-17%), vomito (6-10%). Inoltre sono stati segnalati: stipsi, fastidio, dolore gastrico, eruttazione e malattia da reflusso gastro-esofageo, reazioni nel sito di iniezione, affaticamento, reazioni di ipersensibilità e perdita di capelli. Studi recenti evidenziano che l’agonismo del GIP sia in grado di mediare e diminuire gli effetti avversi gastro-intestinali generati principalmente dal GLP1.

Ad ogni modo tali effetti sono dose-dipendenti (con i dosaggi più bassi sono meno intensi) e più comuni nelle prime settimane, per poi attenuarsi gradualmente nel tempo.

Attenzione e precauzioni devono essere poste in caso di malattia gastro-intestinale severa (come la gastroparesi), di danno renale acuto, di colecistite acuta, di pancreatite acuta o di reazione da ipersensibilità grave (a
tirzepatide, ma anche ad uno degli eccipienti).
Pertanto, è raccomandato di:

• non utilizzarla in pazienti con patologia gastro-intestinale severa;
• monitorare la funzionalità renale nei pazienti in cui si sospetti deplezione di volume;
• approfondire lo studio della colecisti se si sospetta una patologia acuta a carico di questo organo;
• sospendere il farmaco in caso di pancreatite acuta, anafilassi, angio-edema o altre reazioni di ipersensibilità severa (anche sospette);
• particolare attenzione dovrà essere posta nel monitoraggio di sintomi di comportamento e di ideazione suicidaria nei pazienti con depressione, interrompendo il farmaco nel caso questi si manifestassero;
• tirzepatide non deve essere usato in combinazione con un altro agonista del recettore del GLP-1 e non sono note sicurezza ed efficacia della somministrazione concomitante con altri farmaci per il controllo del peso, che, pertanto, è sconsigliata;
• l’utilizzo di tirzepatide non è approvato in gravidanza e non è noto se il farmaco passi nel latte materno. Negli Stati Uniti, dove il farmaco è stato approvato e dove sarà presto disponibile per l’utilizzo nella pratica clinica, sarà predisposto un registro dell’esposizione per le donne che hanno assunto tirzepatide durante la gravidanza, con lo scopo di raccogliere informazioni sulla sicurezza.

È stato dimostrato che tirzepatide è in grado di provocare nei ratti tumori tiroidei a cellule C. Anche se non è tuttora noto se questo si verifichi nell’uomo, tirzepatide non deve essere usata in pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per carcinoma midollare della tiroide o con sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2.

In conclusione

Tirzepatide si presenta come un’ulteriore opportunità terapeutica in pazienti non a target glicemico. In aggiunta, va sottolineato l’impatto significativo del doppio agonista sulla marcata riduzione di peso corporeo.

Studi clinici per approfondire

Lo studio di fase 3 SURMOUNT-1. Sono stati studiati 2539 adulti con obesità (BMI > 30 kg/m2 ) o sovrappeso (BMI > 27 kg/m2 ) e almeno una complicanza legata al peso (con l’esclusione del DM2). Tali pazienti sono stati randomizzati a ricevere per via sottocutanea una volta a settimana tirzepatide (5 mg, 10 mg o 15 mg) o placebo (rispettivamente, 630, 636, 630 e 643 soggetti). All’inizio dello studio il peso corporeo medio era di 105 kg ed il BMI medio era di 38 kg/m2 . Dopo 72 settimane di trattamento, nei pazienti che hanno ricevuto tirzepatide si è osservata una riduzione statisticamente significativa del peso: -15% con 5 mg, -19.5% con 10 mg, -20.9% con 15 mg e -3.1% con placebo. La perdita media di peso era di 23.6 kg con la dose di 15 mg, 22.2 kg con 10 mg, 16.1 kg con 5 mg e di soli 2.4 kg con placebo. Inoltre, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una riduzione > 5% del peso iniziale è stata maggiore nei pazienti assegnati a trattamento con tirzepatide: 85% con 5 mg, 89% con 10 mg, 91% con 15 mg e 35% con placebo. Una riduzione del peso > 20% dell’iniziale è stata ottenuta nel 50% dei trattati con tirzepatide 10 mg, nel 57% con 15 mg e nel 3% con placebo.

Lo studio di fase 3 SURMOUNT-2. Sono stati studiati 938 adulti con BMI > 27 kg/m2 e DM2, randomizzati a iniezione settimanale sottocutanea con tirzepatide 10 mg (n = 312), 15 mg (n = 311) o placebo (n = 315). All’inizio dello studio il peso corporeo medio era di 101 kg, il BMI medio di 36 kg/m2. Dopo 72 settimane di trattamento, si è osservata una riduzione di peso maggiore nei pazienti trattati con tirzepatide: -12.8% con 10 mg, -14.7% con 15 mg e -3.2% con placebo. Inoltre, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto riduzione del peso > 5% rispetto all’iniziale è stata maggiore nei randomizzati a tirzepatide: 79% con 10 mg, 83% con 15 mg e 32% con placebo.

Lo studio di fase 3 SURMOUNT-3. Questo studio ha arruolato pazienti con obesità (BMI > 30 kg/m2 ) o con sovrappeso (BMI > 27 kg/m2 ) e almeno una complicanza legata al peso (con l’esclusione del DM2), valutando l’efficacia di tirzepatide sul controllo del peso dopo un intervento intensivo sullo stile di vita di 12 settimane, in cui era stata ottenuta una riduzione del peso corporeo ≥ 5%. Sono stati arruolati 806 pazienti, 579 dei quali (72%) ha raggiunto dopo 12 settimane una riduzione del peso ≥ 5% ed è risultata quindi eleggibile per il proseguimento dello studio. A questo punto il peso corporeo medio era di 109 kg e il BMI medio di 39 kg/m2 . 287 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con la dose massima tollerata di tirzepatide (10 o 15 mg) e 292 sono stati randomizzati a placebo. Dopo 72 settimane di trattamento, nei pazienti che hanno ricevuto tirzepatide si è osservata un’ulteriore riduzione significativa del peso: -18.4% con tirzepatide 10 o 15 mg e -2.5% con placebo. Inoltre, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una riduzione del peso > 5% dall’iniziale è stata dell’87.5% nei randomizzati a tirzepatide rispetto al 16.5% con placebo.

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FONTI

• Frías, Juan P et al. “Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes.” The New England journal of medicine vol. 385,6 (2021): 503-515
• Mounjaro, INN-tirzepatide – RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO – European Commission
• Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022, 387: 205-16.
• Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023, 402: 613-26.
• Wadden TA, Chao AM, Machineni S, et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med 2023, 29: 2909-18
• Ame News nr. 37 maggio 2022 – TIRZEPATIDE NEL DM2 NON ADEGUATAMENTE CONTROLLATO CON INSULINA BASALE
• Ame News Farmaci nr. 2 febbraio 2024 – INDICAZIONI ALL’UTILIZZO DI TIRZEPATIDE