Endocrinoluigi

L’analogo trans-con del teriparatide per il trattamento dell’ipoparatiroidismo.

Con la determina 11/2024 del 22/1/2024 AIFA ha approvato palopegteriparatide (Yorvipath®) per il trattamento dell’ipoparatiroidismo. La formulazione di paratormone 1-84 (Natpar®), altra molecola meno recente con l’indicazione al trattamento dell’ipoparatiroidismo, verrà ritirata dalla commercializzazione alla fine del 2024. 

L’ipoparatiroidismo, sia esso secondario a intervento chirurgico (spesso come conseguenza accidentale di una tiroidectomia), congenito o conseguenza di patologie che coinvolgono le paratiroidi, determina ipocalcemia cronica con incremento della fosfatemia e a lungo andare è responsabile di complicanze neuromuscolari, vascolari e nefrologiche, oltre ad una ridotta qualità di vita che spesso i pazienti sperimetano, legata soprattutto alle fluttuazioni del calcio (astenia, crampi, difficoltà nelle basilari attività quotidiane…).

Gli obiettivi del trattamento dell’ipoparatiroidismo sono:

1. prevenire segni e sintomi dell’ipocalcemia;
2. mantenere il valore della calcemia all’interno dell’intervallo di riferimento (o appena al di sotto di questo);
3. mantenere il prodotto calcemia x fosfatemia al di sotto di 55 mg2/dL2 (4.4 mmol2/L2);
4. evitare l’ipercalciemia da eccessiva supplemetazione esterna;
5. evitare l’ipercalciuria (eccesso di calcio enelle urine);
6. evitare nefrolitiasi, nefrocalcinosi e calcificazioni extra-scheletriche

La terapia convenzionale dell’ipoparatiroidismo consiste nella somministrazione di calcitriolo (forma attiva della vitamina D), o anche alfacalcidiolo, e sali di calcio. Sebbene sia capace di consentire il ripristino della calcemia nella maggior parte dei casi e quindi di agire positivamente sui sintomi, non è in grado di mimare tutti gli effetti del PTH e determina iperfiltrazione di calcio a livello renale, ossia eccessiva perdita di caclio con le urine.

Il trattamento con PTH ricombinante (in pratica invece di dare calcio e vitamina D si supplementa direttamente l’ormone mancante che producevano le paratiroidi, ossia il paratormone) sotto forma di punture due volte al giorno invece ha dimostrato di essere efficace nel mantenere adeguati livelli di calcemia, riducendo di circa il 50% il fabbisogno di vitamina D e sali di calcio. Inoltre, la somministrazione in continuo di teriparatide con l’utilizzo di un micro-infusore pompa per insulina si è dimostrata più efficace della somministrazione con penna per due volte al giorno.

Palopegteriparatide è invece una innovativa formulazione di PTH a lento rilascio, che quindi non richiede due somministrazione al giorno ma solo una. Come ci riesce? Grazie alla tecnologia TransCon (Transient Conjugation) è basata sulla realizzazione di trasportatori specifici “farmacologicamente inerti”, per trasportare all’interno del corpo umano farmaci facendo in modo che vengano rilasciato lentamente (finchè solo legati al trasportatore non possono esercitare il loro effetto biologico). Questa tecnologia, in cui il farmaco è teriparatide (PTH 1-34) e il vettore è metossi-polietilen-glicolee, garantisce quindi che Palopegteriparatide sia progettato per essere somministrato una volta al giorno e che vi sia un rilascio continuo del principio attivo.

Una molecola TransCon è formata da tre componenti:

1. vettore inerte: inattiva e protegge il farmaco dall’eventuale trasformazione-degradazione. La sua caratteristica è rilasciare il farmaco a un ritmo prevedibile e pre-determinato, mantenendolo integro fino al raggiungimento del bersaglio;
2. connettore: lega la molecola farmacologica al vettore;
3. farmaco

Molteplici molecole possono essere oggetto di questa tecnologia: anticorpi o loro frammenti, proteine, peptidi e piccole molecole. «

Indicazione

Terapia sostitutiva dell’ormone paratiroideo nei soggetti adulti affetti da ipoparatiroidismo cronico, che rientrino in almeno uno dei seguenti criteri:

1. ipoparatiroidismo permanente dopo tiroidectomia totale e che durante l’utilizzo della terapia convenzionale con calcio e vitamina D sviluppano calcoli o la deposizione di calcio a livello del parenchima renale (nefro-calcinosi);
2. che già in partenza presentino un difetto della funzionalità renale che potrebbe aggravarsi con l’uso di calcio e vitamina D;
3. affetti da ipoparatiroidismo post-chirurgico non responsivi alla terapia convenzionale con calcio e vitamina D, ossia che abbiano manifestato gravi episodi di ipocalcemia e ipomagnesiemia, nonostante vari regimi posologici di terapia convenzionale;
4. affetti da mutazioni attivanti del CaSR, che, di conseguenza, non sono adeguatamente responsivi alla terapia con calcio e vitamina D;
5. affetti da forme congenite di insufficienza delle ghiandole paratiroidee, come la sindrome di Di George, o da forme di ipoparatiroidismo autoimmune nell’ambito delle sindromi poli-ghiandolari autoimmuni, o da distruzione ghiandolare per invasione da parte di cellule tumorali o per accumulo intra-ghiandolare di ferro (emocromatosi) o rame (malattia di Wilson)

L’obiettivo del trattamento è raggiungere la dose minima necessaria a prevenire l’ipocalcemia.

Modalità di somministrazione

Penna pre-riempita attraverso iniezione sottocutanea sull’addome o sulla superficie anteriore della coscia una sola volta al giorno, al mattino.

Dosaggio e titolazione

L’intervallo di dose va da 6 a 60 µg/die. Le penne pre-riempite sono differenti in relazione
alla quantità di farmaco che contengono:

• penna da 168 µg /0.56 mL: eroga dosi da 6 µg, 9 µg e 12 µg;
• penna da 294 µg/0.98 mL: eroga dosi da 15 µg, 18 µg e 21 µg;
• penna da 420 µg /1.4 mL: eroga dosi da 24 µg, 27 µg e 30 µg.

Le penne sono strutturate per titolare la dose di un fattore di 3 µg per volta (6-9-12-15-18-21-24-27-30 µg).
Potrebbe essere necessario somministrare dosaggi > 30 µg/die e da ciò consegue l’esigenza di utilizzare penne diverse per raggiungere la posologia di farmaco desiderata.

La tabella descrive il modo in cui somministrare dosi 30 µg/die: in questo caso vanno somministrate in sequenza due dosi, allo stesso orario, in un’area corporea differente.

La dose va personalizzata in base al calcio sierico. L’obiettivo della titolazione è la dose minima richiesta per prevenire l’ipocalcemia e mantenere il calcio sierico entro l’intervallo di riferimento senza l’integrazione di metaboliti “attivi” della vitamina D o di calcio (oltre all’integrazione dell’apporto alimentare raccomandata per la popolazione generale).

Prima dell’inizio la 25(OH) vitamina D sierica deve rientrare nell’intervallo normale e la calcemia deve essere stabile e rientrare o essere leggermente inferiore all’intervallo normale (7.8-10.6 mg/dL) su almeno un valore di laboratorio, almeno 2 settimane prima della prima dose di trattamento.

Si inizia con una posologia di 18 µg/die con successivi aggiustamenti (generalmente incrementali) di 3 µg/die ogni 7 giorni. Nel caso sia necessario ridurre la posologia, la riduzione non deve essere > 3 µg/die ogni 3 giorni.

Nei pazienti che assumono metaboliti attivi della vitamina D (calcitriolo o alfacalcidolo), se al momento dell’inizio del trattamento la calcemia è:

• ≥ 8.3 mg/dL, questi devono essere sospesi e mantenuta la supplementazione calcica;
• < 8.3 mg/dL, ridurli del 50%.

Nei soggetti in cui non vengono assunti metaboliti attivi della vitamina D, nel momento in cui si inizia il trattamento gli integratori di calcio devono essere ridotti di almeno 1500 mg/die o sospesi se la loro assunzione è ≤ 1500 mg/die.

Possono comunque essere considerate accettabili posologie di integratori di calcio idonee a supportare il
fabbisogno giornaliero, fino ad un massimo di 600 mg/die.
Malgrado il raggiungimento della dose massima di palopegteriparatide (60 µg/die), alcuni pazienti possono manifestare valori di calcemia al di sotto dell’intervallo di riferimento e pertanto, richiedere la cosomministrazione di calcio terapeutico e/o di forme attive di vitamina D.

Monitoraggio

Durante la titolazione del farmaco va controllata la calcemia. Occorre misurarla entro 7-14 giorni e monitorare i pazienti per riscontrare eventuali sintomi clinici di ipocalcemia o ipercalcemia. Gli aggiustamenti della dose di palopegteriparatide, vitamina D attiva e integratori di calcio devono essere effettuati nello stesso giorno. Lo schema riportato dal RCP descrive come deve essere eseguito l’aggiustamento posologico del farmaco in relazione al valore di calcemia e al tempo trascorso dall’ultima somministrazione di palopegteriparatide.
Se la calcemia è molto elevata (≥ 12 mg/dL): sospendere il trattamento per 2-3 giorni. Successivamente, se la calcemia è < 12 mg/dL, può essere ripresa la titolazione del farmaco, della vitamina D e degli eventuali integratori di calcio. Se la calcemia continua a rimanere elevata, lasciar passare altri 2-3 giorni e ripetere la
determinazione della calcemia.

Dose saltata

• se sono trascorse meno di 12 ore, somministrare la dose il più presto possibile;
• se sono trascorse più di 12 ore, somministrare la dose successiva come programmato.

Interruzione o sospensione

Se si interrompe o sospende il trattamento per 3 o più dosi consecutive, devono essere monitorati segni e sintomi di ipocalcemia e occorre prendere in considerazione la misurazione del calcio sierico. Se indicato, deve essere ripreso il trattamento con integratori di calcio e vitamina D attiva. Dopo l’interruzione il trattamento deve essere ripreso alla dose prescritta non appena possibile. Il sistema di titolazione segue sempre lo schema riportato nella tabella.

Prescrivibilità e rimborsabilità

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti internista ed endocrinologo (RRL). Attualmente è posto in classe di rimborsabilità C.

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FONTI

• AIFA. Determina 22 gennaio 2024. Classificazione, ai sensi dell’articolo 12, comma 5, della Legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano, a base di palopegteriparatide, «Yorvipath». Determina n. 11/2024. Gazzetta Ufficiale Serie Generale n. 27 del 2/2/2024.
• AME News Farmaci nr. 3 – febbraio 2024 – APPROVAZIONE DELLA COMMERCIALIZZAZIONE DI PALOPEGTERIPARATIDE (YORVIPATH)
• Palopegteriparatide (Yorvipath): approvazione EMA. AME News Farmaci 62/2023.
• EMA. Yorvipath. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.