Endocrinoluigi

Definizione

La sindrome di Cushing ciclica (CC) è una condizione rara, caratterizzata da picchi di ipercortisolismo alternati a fasi di eucortisolismo o ipocortisolismo. Può presentarsi in tutte le forme di sindrome di Cushing, anche se è più comune fra coloro che presnetano malattia di Cushing (ossia sindrome di Cushing da causa ipofisaria). Tale alternanza determina una ciclicità ad andamento variabile e imprevedibile, con fasi di ipercortisolismo/eucortisolismo che possono durare anche giorni o anni.

Per descrivere tale andamento, oltre al termine “ciclico”, sono stati utilizzati anche gli aggettivi “intermittente”, “variabile”, “periodico”, “episodico”.

Epidemiologia

Dopo il primo caso identificato nel 1966, il numero di diagnosi di CC è progressivamente aumentato. Il CC rappresenta il 7-21% dei pazienti con m. di Cushing e il 26% dei pazienti con iperplasia surrenalica micro-nodulare, con prevalenza totale che varia dal 14% al 18%, a seconda della definizione di CC utilizzata.
La prevalenza è maggiore nelle donne, con età media alla diagnosi di 45 anni negli adulti e 10 anni nei bambini.

Eziopatogenesi
Il meccanismo eziopatogenetico rimane sconosciuto.
Sono proposti diversi criteri diagnostici, tra cui i maggiormente accettati sono:

• riscontro di 3 picchi di ipercortisolismo intervallati da due fasi di eucortisolismo;
• riscontro di 2 picchi di ipercortisolismo intervallati da una fase di eucortisolismo associata alla risoluzione
  della sintomatologia clinica.

Tutte le cause della sindrome di Cushing possono essere associate alla secrezione ciclica di cortisolo.

Causa	Frequenza (%)
Tumore ipofisario	67%
Secrezione ectopica di ACTH (NET polmonare o timico)	17%
Causa surrenalica (iperplasia surrenalica micro-nodulare e PPNAD, 85%). Non casi di CC associati a iperplasia surrenalica bilaterale macro-nodulare.	11%
Origine occulta	5%

Clinica

Non è stato identificato un fenotipo specifico del CC, ma sono stati osservati i tipici segni/sintomi e le comorbilità dell’ipercortisolismo. Ciò che può variare sono i tempi di presentazione, a seconda della durata delle fasi di iper/eucortisolismo: in caso di fasi di lunga durata, i sintomi possono manifestarsi durante i picchi e regredire al ripristino dell’eucortisolismo; in caso di fasi più brevi, la sintomatologia da ipercortisolismo può essere persistente.

Segni e sintomi	Incremento ponderale (51%) Facies lunare (51%) Irsutismo (48% nelle donne) Debolezza muscolare (45%) Ecchimosi (35%) Edema (32%) Irregolarità mestruali (28%) Ritardo di crescita nei bambini (30%) Cefalea (17%)
Comorbilità	Ipertensione (60%) Obesità (56%) Depressione e labilità emotiva (38%) Diabete (31%) Infezioni anche opportunistiche (16%) Osteoporosi (14%) Insonnia (7%) Eventi trombo-embolici (5%)

In tutti i pazienti con CC lo screening per le comorbilità dovrebbe essere lo stesso dei pazienti con ipercortisolismo non ciclico.

Diagnosi

Permangono gli stessi esami diagnostici della sindrome di Cushing non ciclica.

Cortisolo salivare notturno: nella sindrome di Cushing si ossrva la perdita del ritmo circadiano della secrezione di cortisolo, e questo è dimostrato misurando il cortisolo sierico entro le 23:00. In soggetti normali, il livello di cortisolo in questo momento è a un nadir (<50nmol/L), ma nei pazienti con sindrome di Cushing, è elevato. Il cortisolo salivare notturno può essere particolarmente utile nei pazienti con sospetto CC.

Il CC rappresenta una sfida diagnostica, poiché, a fronte di una clinica evocativa per sindrome di Cushing, i comuni protocolli diagnostici possono risultare non dirimenti se non eseguiti durante la fase di ipercortisolismo.
La mancanza di tecniche diagnostiche sensibili e specifiche per il CC ha impedito un’esauriente caratterizzazione di tale sindrome, che risulta ancora ampiamente sotto- o mal-diagnosticata.

Terapia

Dopo trattamento, la remissione è raggiunta meno frequentemente nei pazienti con CC rispetto a quelli con Cushing non ciclico, in tempi più prolungati.
I pazienti con CC sono sottoposti più frequentemente a trattamenti chirurgici non necessari.

Nel caso si utilizzi la terapia farmacologica nel CC, alcuni autori in questa particolare categoria di pazienti suggeriscono uno schema “block and replace” per evitare fasi di ipocortisolismo, in particolare in quei casi in cui i cicli sono rapidi e imprevedibili.

FONTI

AmeFlash n.5 febbraio 2024 – SINDROME DI CUSHING CICLICA: REVISIONE SISTEMATICA DELLA LETTERATURA